Badacze z Uniwersytetu Jagiellońskiego prowadzą badania, które mogą w przyszłości doprowadzić do stworzenia nowej terapii przeciwnowotworowej. Celem prac jest zatrzymanie procesu podziału komórek rakowych poprzez zaburzenie powielania i naprawy DNA. Kluczem do tego ma być zablokowanie działania białka PCNA – jednego z najważniejszych elementów maszynerii odpowiedzialnej za replikację materiału genetycznego.
Nowe spojrzenie na walkę z rakiem
Choć pomysł, by zatrzymać rozwój nowotworu poprzez uniemożliwienie komórkom dzielenia się, wydaje się intuicyjny, jego realizacja jest ogromnym wyzwaniem. Trzeba bowiem znaleźć cząsteczkę, która będzie bezpieczna dla zdrowych komórek, a jednocześnie skutecznie zablokuje mechanizmy replikacji DNA w komórkach nowotworowych.
Zespół z UJ koncentruje się na białku PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), które pełni kluczową rolę w kopiowaniu i naprawie DNA. To właśnie ono może stać się piętą achillesową komórek rakowych.
– Pracujemy nad znalezieniem cząsteczek, które po przedostaniu się do komórek rakowych mają działać jak koń trojański. Oczekujemy, iż ich działanie spowoduje, że mechanizm replikacji DNA zostanie zaburzony, co oznacza, że komórki, w których takie cząsteczki się znajdą, nie będą mogły się dzielić. Mówiąc wprost, próbujemy wyeliminować wybrane aktywności białka PCNA, bez którego nie są możliwe podziały komórek – wyjaśnia dr hab. Wojciech Strzałka z Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii UJ.
Dlaczego PCNA jest tak ważne?
PCNA tworzy charakterystyczny pierścień, który obejmuje helisę DNA i przesuwa się wzdłuż niej podczas replikacji. Dzięki temu rekrutuje enzymy odpowiedzialne za kopiowanie materiału genetycznego i zapewnia ich prawidłowe działanie. Bez funkcjonalnego PCNA komórka nie jest w stanie ani powielić DNA, ani skutecznie go naprawić.
– Brak funkcjonalnego pierścienia PCNA uniemożliwia prawidłowe powielanie DNA w komórce, jak i jego efektywną naprawę. Oznacza to, że komórka z taką dysfunkcją może zostać wprowadzona w stan stresu replikacyjnego, co ostatecznie może doprowadzić do jej śmierci – mówi dr Arkadiusz Borek, współtwórca projektu.
Przełom: jednoniciowy DNA, który „odciąga uwagę” PCNA
Najciekawszym elementem badań jest odkrycie aptameru DNA — krótkiej, jednoniciowej cząsteczki DNA, która wiąże się z PCNA znacznie silniej niż naturalna, dwuniciowa helisa DNA. W praktyce oznacza to, że PCNA „wybiera” aptamer zamiast właściwego DNA, przez co nie może pełnić swojej funkcji.
– Odkryta przez nas cząsteczka należy do kategorii aptamerów DNA. Opracowaliśmy szczególny aptamer, który wykazuje na tyle wysokie powinowactwo do białka PCNA, że jest w stanie nie dopuścić do jego połączenia się z dwuniciowym DNA. Wykorzystując unikatowe własności aptameru, prowadzimy badania nad identyfikacją innych, niskocząsteczkowych związków blokujących możliwość wiązania przez PCNA dwuniciowego DNA – dodaje dr hab. Wojciech Strzałka.
To podejście różni się od dotychczasowych strategii, które skupiały się na blokowaniu interakcji PCNA z enzymami kopiującymi DNA. Zespół z UJ proponuje cofnięcie się o krok i uniemożliwienie PCNA połączenia się z DNA w ogóle.
Potencjał terapeutyczny
Jeśli badania zakończą się sukcesem, nowe cząsteczki mogłyby być dostarczane do komórek nowotworowych za pomocą istniejących nośników leków, co ograniczyłoby ryzyko uszkodzenia zdrowych tkanek.
– Proponowane przez nas rozwiązanie może potencjalnie znaleźć praktyczne zastosowanie, ponieważ poszukiwane przez nas cząsteczki mogłyby być dostarczone do komórek nowotworowych bezpośrednio za pomocą zaawansowanych i już istniejących nośników leków – podkreśla dr hab. Monika Bzowska, prof. UJ.
Co więcej, blokowanie PCNA mogłoby zwiększyć skuteczność chemioterapii, zwłaszcza leków uszkadzających DNA, takich jak cisplatyna czy doksorubicyna. Komórki nowotworowe, które nie potrafią naprawić uszkodzeń, stają się bardziej podatne na leczenie.
Co dalej?
Naukowcy opracowali już test pozwalający śledzić wiązanie aptameru z PCNA i poszukiwać kolejnych związków o podobnym działaniu. Teraz potrzebują partnerów, którzy pomogą przejść do kolejnych etapów badań i zwiększyć gotowość technologiczną projektu.
Centrum Transferu Technologii CITTRU poszukuje firm i instytucji zainteresowanych współpracą, która mogłaby przybliżyć ten obiecujący pomysł do etapu terapii klinicznej.
